人工碱基是通过生物工程手段引入DNA的非天然碱基，旨在突破天然碱基（A、T、C、G）的编码限制。2014年5月，美国斯克里普斯研究所弗洛伊德·E·罗姆斯伯格团队在《自然》杂志发表研究，首次将人工碱基对（X-Y）嵌入大肠杆菌DNA，使其稳定复制并遗传至子代，构建出半人工生命体 [1] [5-6]。
1989年，瑞士科学家史蒂文·A·班纳团队使用iso-C和iso-G合成分子尝试DNA链合成 [1]。后续研究逐步优化人工碱基技术：2017年新加坡科学家通过X射线证实Ds-Px人工碱基对的结构与天然碱基相似，并能参与DNA复制 [3]；2022年中国团队开发的TPT3碱基实现了DNA甲基化损伤检测 [4]。2024年中美合作研究引入人工碱基“Z”，形成稳定折叠结构“fZ-motif”，扩展了DNA三维结构多样性 [2]。人工碱基的应用逐步延伸至DNA信息存储领域，通过增加碱基数量提升存储密度 [9]。部分人工碱基已具备编码非天然氨基酸的潜力，为新型蛋白质和RNA分子的开发提供技术基础 [7-8]。
- 中文名
- 人工碱基
- 外文名
- Unnatural Base Pairs(USP)
- 说 明
- 在DNA中掺入两种非天然碱基
- 可能应用域
- 法医学、药物开发、疫苗、RNA等
超越自然界
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地球上几乎所用的生命（少数病毒除外）的遗传信息都储存在DNA里。通过复制DNA，生物体能够保证这些遗传信息忠实地传递给后代。尽管保存着海量的遗传信息，DNA这本“生命之书”的形式却异常简单，只包含四种“字母”。这种简单性让生物体在严苛的环境下更容易生存。同时也更有利于生物体的繁殖。
另一方面，这种简单性也使得DNA的信息编码能力相对受限。随着人类对生命的理解越来越深入，改造生命的“野心”越来越大，研究人员这些年来一直在尝试增强DNA的信息编码能力。通过向DNA中添加两个新的“字母”，科学家在这一领域取得了重大的突破——他们已经构建出了半人工生命。 [1]
寻找“新密码”
很多人喜欢玩乐高积木，这种玩具之所以风靡世界，是因为使用有限种类的积木模块，你可以拼接搭建出几乎无数种建筑和场景。和乐高积木类似，所有生物的DNA也是由有限种类的模块“拼接”出来的，只不过这些模块有四种。通过把这些模块按不同的顺序拼接到一起，一个生物体的所有遗传信息得以写入DNA。毫不夸张地说，DNA是一本记录着生物体有关成长、发育、繁殖等所有信息和指令的“生命之书”（这些生命活动会受环境等因素的影响，但生物体对这些因素作出怎样的反应，一定程度上仍可以看作是由DNA编码的），而写就它的就是上诉四种不同的“字母”。
构成DNA的这四种字母。是一类叫脱氧核糖核苷酸的有机小分子。每一种脱氧核糖核苷酸都由脱氧核糖（一种含五个碳原子的糖）、磷酸基团和碱基三部分组成。磷酸基团就像乐高模块上的凸起和小孔，可以让各个脱氧核糖核苷酸分子以”手牵手“的方式连接成一条长链。编码有效遗传信息的是脱氧核糖核苷酸上的四种碱基：A（腺嘌呤）、T(胸腺嘧啶)、C（胞嘧啶）、G（鸟嘌呤）。为了方便起见，科学家常常把DNA上含这4种碱基的脱氧核糖核苷酸也简写成A、T、C、G。
通过对基因序列进行改造（比如各种形式的突变），科学家能让细胞合成出具有新特性的蛋白质，并加以利用（比如做药物）。有的科学家试图通过加入非标准氨基酸来赋予蛋白质新的结构和功能。再把这种方法在细胞中付诸实施，至少要用一种密码来编码这些非标准氨基酸才行。遗憾的是，由A、T、C、G组合成的64种密码都已经承担了各自的编码任务。
要解决缺乏密码的困境，最直接的方法就是向细胞的DNA加入A、T、C、G之外的其他碱基。哪怕是多出一对非天然碱基（Unnatural Base Pairs,简写为USP），细胞的密码就会增加到216种（63），可以为编码非标准氨基酸提供大量的密码。 [1]
”最佳搭档“
通过生物学手段向DNA中掺入UBP的尝试最早始于1989年。使用含有一个非天然碱基iso-C的DNA单链为模板（模板是通过化学方法合成的），并以另一个非天然碱基iso-G和其他四种天然碱基为”原料“（iso-C和iso-G分别是天然碱基C和G的类似物，可以像后两者一样配对），瑞士科学家史蒂文·A·班纳（steven A.Benner）和同事成功合成出了与模板互补的另一条DNA单链。
2014年5月，这一领域终于取得了重大的进展。美国斯克里普斯研究所的弗洛伊德·E·罗姆斯伯格领导的研究组在《自然》杂志上发表他们的研究成果，首次把含有UBP的DNA引入到了细菌（大肠杆菌）中。在提供DNA合成”原料“的条件下，这些DNA能被细胞准确复制，并分配到分裂产生的子代细胞中去，由于这些细菌的DNA含有自然界此前从不存在的物质，所以通过这项研究，科学家相当于构建出了半人工生命。 [1]
带来的可能性
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人工碱基
